中景集團(tuán)
1.1 簡(jiǎn)介
1.2年齡相關(guān)的病因
1.3 流行病學(xué)
疾病 | 癥狀表現(xiàn) |
抗磷脂抗體綜合征（APS） | 由抗磷脂抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為動(dòng)靜脈血栓形成、血小板減少及習(xí)慣性流產(chǎn)。 APS常常合并顱內(nèi)靜脈竇血栓、腦梗死等顱內(nèi)動(dòng)脈靜脈血栓形成性疾病。這些疾病可能會(huì)因大腦皮層水腫、出血、血腦屏障破壞等原因而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。 |
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） | 由多種自身抗體介導(dǎo)，累及多系統(tǒng)、多臟器的自身免疫性疾病。癲癇發(fā)作是SLE常見(jiàn)的臨床癥狀，SLE瘡引起癲癇主要與狼瘡性腦病有關(guān)。而遺留的腦損傷及慢性炎性病灶則可能形成永久的致癇灶。 |
橋本腦病（HE） | 又稱自身免疫性甲狀腺炎相關(guān)的糖皮質(zhì)激素敏感性腦病（SREAT），是與橋本甲狀腺炎相關(guān)的以腦病為主要表現(xiàn)的疾病，臨床可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、精神障礙等。血中抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）及抗過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）陽(yáng)性是橋本甲狀腺炎的診斷依據(jù)，但這兩個(gè)抗體陽(yáng)性的橋本甲狀腺炎患者僅10%出現(xiàn)HE。 另外，有研究顯示65%的HE患者血清中抗α-烯醇化酶中氨基末端抗體（NAE）抗體陽(yáng)性。 |
類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA） | 是自身免疫性關(guān)節(jié)炎最常見(jiàn)的形式，表現(xiàn)為累及關(guān)節(jié)和滑膜的慢性炎癥性疾病，RA導(dǎo)致癲癇可能與血管炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、甲氨蝶呤和磺胺嘧啶的使用有關(guān)。 |
圖1：4種系統(tǒng)性自身免疫性疾病相關(guān)癲癇
常見(jiàn)的有自身免疫性腦炎AE重癥肌無(wú)力（Myastheniagravis，MG）、多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）、視神經(jīng)脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）、吉蘭-巴雷綜合征譜系疾病等。
一項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道，約3%的MG患者患有癲癇。一項(xiàng)基于人群的研究表明，MG組的癲癇風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的4.9倍。MG導(dǎo)致的癲癇被認(rèn)為與高水平細(xì)胞因子有關(guān)。
研究顯示，達(dá)2%的病例在診斷為MS后的10年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癲癇，年輕個(gè)體和疾病活動(dòng)度較高的人群患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)較?高。MS引起的癲癇主要與其影響大腦皮質(zhì)有關(guān)。?
NMO是一種主要累及視神經(jīng)及脊髓的自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。抗水通道蛋白4（anti-AQP4）抗體與此病有關(guān)。研?究表明，癲癇在NMO中可能比在MS中更常見(jiàn)。
AE是中樞神經(jīng)系統(tǒng)蛋白被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別而產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對(duì)自身正常的神經(jīng)組織發(fā)起特異性的抗原抗體反應(yīng)而導(dǎo)致的一大類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以認(rèn)知功能障礙、精神異常、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙等為主要臨床表現(xiàn)，約占所有腦炎患者的40%。
根據(jù)抗原在中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的定位，將與AE相關(guān)的抗體分為3種，分別為：
1）抗細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞質(zhì)或核內(nèi)抗體，如腫瘤神經(jīng)蛋白抗體（Oncone-ural protein antibodies）Hu、Yo、Ri、Ma1/2、Tr、CRMP5等；
2）抗細(xì)胞內(nèi)突觸位點(diǎn)抗體，如Amphiphysin、GAD65；
3）抗細(xì)胞表面或膜結(jié)合抗體，如NMDAR、AMPAR、LGI1、CASPR2、GABABR、GABAAR、mGluR1、GlyR、VGCC等。
不同種類(lèi)抗體引起的AE對(duì)治療、分子發(fā)病機(jī)制、抗體檢測(cè)方法以及預(yù)后的反應(yīng)各不相同。
目前臨床常見(jiàn)的AE，如抗NMDAR腦炎、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體相關(guān)腦炎等，主要以抗神經(jīng)元表面抗體為致病因子，其抗體本身具有致病性。這種AE出現(xiàn)的癲癇發(fā)作往往是短期的，隨著免疫治療的介入，血液和腦脊液中自身抗體被清除，癲癇發(fā)作往往可以消失。這種非持續(xù)性的誘發(fā)性癲癇發(fā)作具有可逆性，不具備慢性疾病的特點(diǎn)，因此也不能診斷為癲癇。
對(duì)于極少數(shù)恢復(fù)期和后遺癥期的AE患者來(lái)說(shuō)，雖然體內(nèi)已無(wú)相關(guān)抗體的作用，精神癥狀、錐體外系功能障礙等急性期癥狀也已消失，但由于出現(xiàn)了腦結(jié)構(gòu)損害，最終演變?yōu)榘d癇。這種癲癇包括以抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗體為標(biāo)志的一類(lèi)疾病，如腫瘤神經(jīng)抗體（Hu、Yo、Ri、Ma1/2、Tr、CRMP5）及GAD65介導(dǎo)的癲癇和Rasmussen腦炎等。
神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗體最常引起癲癇的是抗Hu抗體、抗Ma2抗體以及抗腦衰蛋白反應(yīng)媒介蛋白5（CRMP5）抗體，發(fā)作類(lèi)型各異，以局灶性癲癇、難治性局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)為常見(jiàn)發(fā)作類(lèi)型。
疾病 | 癥狀表現(xiàn) |
抗Hu抗體 | 該抗體陽(yáng)性的患者除出現(xiàn)邊緣葉腦炎的癥狀外，還可出現(xiàn)腦干腦炎及感覺(jué)神經(jīng)病變，常合并的腫瘤為小細(xì)胞肺癌及膀胱癌。 |
抗Ma2抗體 | 除出現(xiàn)邊緣葉腦炎的癥狀外，白天過(guò)度睡眠、發(fā)作性睡病、猝倒發(fā)作、REM睡眠異常、進(jìn)食過(guò)量、腦脊液食欲素-1濃度降低以及下丘腦垂體功能紊亂等，臨床常合并睪丸癌、乳腺癌、睪丸畸胎瘤。 |
抗CRMP5抗體 | 患者除出現(xiàn)癲癇外，還可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、舞蹈病、認(rèn)知功能障礙、周?chē)窠?jīng)病、視神經(jīng)炎等，常合并的腫瘤為淋巴瘤、肺癌、胸腺瘤等。 |
Rasmussen腦炎 | 多發(fā)生于兒童時(shí)期的慢性進(jìn)行性加重的神經(jīng)功能障礙性疾病，以炎癥局限于一側(cè)大腦半球，頑固性癲癇，認(rèn)知功能進(jìn)行性受損為特征。平均發(fā)病年齡為6歲，前驅(qū)期癲癇發(fā)作頻率較低，可有輕偏癱；急性期可出現(xiàn)頻繁的癲癇發(fā)作，癲癇發(fā)作形式多樣，其中一半以上的患者會(huì)出現(xiàn)局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)；后遺癥期可遺留永久性神經(jīng)功能缺損，由于一側(cè)大腦半球萎縮，絕大多數(shù)仍有頻繁癲癇發(fā)作。 |
圖2：4種自身免疫相關(guān)癲癇
自身免疫相關(guān)癲癇多為T(mén)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫因素所致的癲癇，病理多伴有腦結(jié)構(gòu)性改變，癲癇癥狀多較持續(xù)，免疫治療及AEDs效果不佳，預(yù)后不良。
癲癇常見(jiàn)的遺傳性病因往往是由于基因突變，目前已發(fā)現(xiàn)和癲癇相關(guān)的基因超過(guò)1200個(gè)，這些基因突變導(dǎo)致癲癇的原理復(fù)雜，有些導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，有些導(dǎo)致大腦發(fā)育異常，有些則通過(guò)引起代謝系統(tǒng)疾病而誘發(fā)癲癇等，而這些基因引起的癲癇及臨床表現(xiàn)多樣，大多無(wú)特征表現(xiàn)，給臨床診斷帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。如KCNQ2基因突變可導(dǎo)致早發(fā)型癲癇腦病2型，SCN1A基因突變引起的Dravet綜合征或全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥，CHRNA4基因突變引起的常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇等。
同時(shí)，大多數(shù)遺傳性癲癇的患者表現(xiàn)為散發(fā)形式，即沒(méi)有家族史，這意味著，遺傳性癲癇不一定只發(fā)生在有癲癇家族史的病例中。
在臨床上，傳統(tǒng)癲癇疾病的診斷，需詳細(xì)詢問(wèn)患者本人及其親屬或朋友等目擊者，盡可能地獲取詳細(xì)而完整的發(fā)作史，其次，腦電圖檢查是診斷癲癇疾病的重要手段之一，腦電圖還作為判斷癲癇發(fā)作和癲癇疾病的分類(lèi)參考。此外，確診癲癇還需要多種檢查，如頭顱磁共振（MRI）、CT、血糖、血鈣、腦脊液檢查等，而對(duì)于一些表型不明顯的癲癇，還需要多學(xué)科討論。
基因檢測(cè)能夠幫助患者從基因?qū)用婷鞔_病因診斷，幫助了解發(fā)病機(jī)制，判斷預(yù)后，避免了很多不必要的重復(fù)檢查和大幅縮短了疾病確診時(shí)間。
對(duì)于因基因突變導(dǎo)致的癲癇疾病，基因檢測(cè)能夠?yàn)獒t(yī)生在個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案選擇提供科學(xué)的臨床依據(jù)，提高治療療效，如對(duì)KCNQ2相關(guān)癲癇患者使用瑞替加濱，瑞替加濱是KCNQ2-5（Kv7.2-7.5）離子通道的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，是一種用于癲癇治療的神經(jīng)元鉀通道開(kāi)放劑。
體外研究表明，瑞替加濱能夠打開(kāi)Kv7鉀通道，從而恢復(fù)KCNQ2功能喪失性突變相關(guān)腦病的正常通道功能，對(duì)難治性癲癇發(fā)作具有良好的療效。
其次，一些特別的遺傳性癲癇，還能通過(guò)基因篩查、診斷，進(jìn)行早期干預(yù)和治療，往往可以顯著改善患兒的生活情況，如因GAMT基因突變導(dǎo)致的腦肌酸缺陷癥患兒，該病的臨床癥狀包括精神發(fā)育遲滯，多動(dòng)癥，癲癇等，如果早期診斷，通過(guò)限制常規(guī)蛋白攝入，服用肌酸等，可以改善癥狀，像正常兒童一樣學(xué)習(xí)生活，如果沒(méi)能及時(shí)診斷治療，則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重智力發(fā)育障礙。
癲癇具有一定的遺傳性，如果家庭成員中有人患有癲癇，后代患癲癇的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)提高。明確致病基因的遺傳性癲癇，可以做出后代患病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的情況，盡早通過(guò)產(chǎn)前診斷進(jìn)行干預(yù)，或利用三代試管技術(shù)選擇不攜帶致病基因的胚胎植入，可有效避免遺傳患兒的出生，做到真正意義的優(yōu)生優(yōu)育。
抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）個(gè)體療效具有多樣性和潛在的不良反應(yīng)，而藥物基因組學(xué)基于檢測(cè)個(gè)體的遺傳背景如何影響藥物治療反應(yīng)變化（藥效學(xué)和不良反應(yīng)）。
比如，細(xì)胞色素P（cytochrome P，CYP）450酶CYP2C9和CYP2C19參與大多數(shù)AEDs的代謝，這些酶的多態(tài)性引起了藥物血清濃度和藥物清除率的顯著差異。CYP2C19等位基因缺乏的患者，其苯巴比妥的清除率會(huì)降低，此外，在編碼CYP2C9*2和CYP2C9*3 等位基因以及尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UGT）酶多態(tài)性存在的情況下，丙戊酸鈉的代謝和清除也可降低。
癲癇持續(xù)狀態(tài)（Status epilepticus，SE）是一種由于終止癲癇發(fā)作的機(jī)制失效或?qū)е庐惓ｉL(zhǎng)時(shí)間癲癇發(fā)作的機(jī)制啟動(dòng)而導(dǎo)致的狀態(tài)，需要緊急應(yīng)用抗癲癇藥物。難治性SE需用麻醉藥物，并可能導(dǎo)致腦損傷、分子和細(xì)胞改變（如炎癥、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷），可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥和癲癇的進(jìn)一步發(fā)展。
研究總結(jié)，在腦脊液和血液中可以檢測(cè)到特異的蛋白質(zhì)標(biāo)記物。神經(jīng)元特異性烯醇酶蛋白（NSE）是一種有用的神經(jīng)元丟失的生物標(biāo)志物，由于其最高水平與最壞的結(jié)局相關(guān)；細(xì)胞因子水平升高可能提示感染或自身免疫性癲癇持續(xù)狀態(tài)，并明確需要個(gè)體化治療的具體病因 ；需要對(duì)這些生物標(biāo)志物和臨床資料進(jìn)行進(jìn)一步縱向隨訪研究，以更好地評(píng)估其在癲癇持續(xù)狀態(tài)中的預(yù)后價(jià)值。
表3：CSF和血中的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展
治療藥物監(jiān)測(cè)（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一種患者管理工具。TDM通過(guò)綜合考慮血藥濃度定量測(cè)定結(jié)果、藥物特性和患者特征，針對(duì)不同患者個(gè)體，進(jìn)行量體裁衣式的劑量調(diào)整。
抗癲癇藥有較大的毒副作用，治療癲癇過(guò)程中選擇最有效、副作用最小的藥物對(duì)患者癲癇的治療至關(guān)重要，而抗癲癇藥使用過(guò)程中監(jiān)測(cè)血藥濃度能夠幫助醫(yī)生及時(shí)調(diào)節(jié)給藥方法、用量等，能夠減少抗癲癇藥的毒副作用，并且還能夠提高療效。癲癇患者常服用的抗癲癇藥物一般有卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英鈉等，這些藥物的有效范圍較窄，服用后個(gè)體差異大，且存在著動(dòng)力學(xué)模型轉(zhuǎn)化的情況，為了能使廣大癲癇患者能夠合理用藥，從而有效地控制和治療癲癇病情，對(duì)癲癇藥物進(jìn)行血濃度監(jiān)測(cè)是十分必要的。
另外，小兒對(duì)抗癲癇藥物的反應(yīng)有明顯個(gè)體差異，藥物代謝率各人不盡相同，按體重計(jì)算藥量不能反映血中藥物的實(shí)際濃度，以至于需要血藥濃度監(jiān)測(cè)。
項(xiàng)目名稱 | 檢測(cè)內(nèi)容 | 臨床意義 |
癲癇基因檢測(cè)（原發(fā)性癲癇+繼發(fā)性癲癇） | 1183個(gè)基因 | 輔助臨床診斷癲癇 |
癲癇藥物超敏及代謝基因檢測(cè)（十種藥物） | 卡馬西平、左西乙坦、拉莫三嗪、苯妥英、苯巴比妥、氯巴占、丙戊酸、托吡酯、乙琥胺、奧卡西平等藥物相關(guān)基因 | 輔助臨床指導(dǎo)個(gè)性化用藥 |
癲癇有關(guān)藥物濃度檢測(cè) | 苯巴比妥（魯米那）（PHENO）、氯硝西泮、托嗶酯、苯妥英鈉、奧卡西平+代謝物、奧卡西平+代謝物 | 抗癲癇藥，通過(guò)監(jiān)測(cè)其在血液中的濃度，用于評(píng)價(jià)療效或確定給藥方案使給藥方案?jìng)€(gè)體化 |
請(qǐng)按如下流程進(jìn)行檢驗(yàn)項(xiàng)目咨詢：微信搜索“中景醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)”—點(diǎn)擊關(guān)注—點(diǎn)擊公眾號(hào)下方“檢驗(yàn)服務(wù)”—點(diǎn)擊“項(xiàng)目查詢”—彈出公司官網(wǎng)—搜索框輸入項(xiàng)目名稱—點(diǎn)擊“搜索”—查詢項(xiàng)目詳細(xì)信息—聯(lián)系我們的客服熱線：020-82108960，進(jìn)行項(xiàng)目檢驗(yàn)咨詢。
掃二維碼｜關(guān)注我們
廣州中景醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室
關(guān)注我們，了解更多動(dòng)態(tài)
