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1 重癥肌無(wú)力概述? ?
重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是由自身免疫抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病。
目前，MG患者血清中發(fā)現(xiàn)的與神經(jīng)?肌肉接頭結(jié)構(gòu)或骨骼肌胞質(zhì)成分相關(guān)的自身抗體達(dá)10余種，包括：
| 乙酰膽堿受體（AChR）抗體 | |
| 突觸受體關(guān)聯(lián)蛋白（rapsyn）抗體 | |
| 低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（LRP4）抗體 |
乙酰膽堿受體（AChR）抗體是最常見(jiàn)的致病性抗體；此外，針對(duì)突觸后膜的其他組分，包括肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP4）及蘭尼堿受體（RyR）等也參與MG的發(fā)生。這些抗體可干擾AChR聚集，影響AChR功能及NMJ信號(hào)傳遞。
MG全球患病率為（150-250）/百萬(wàn)，預(yù)估年發(fā)病率為（4-10）/百萬(wàn)。我國(guó)MG發(fā)病率約為0.68/10萬(wàn)，女性發(fā)病率略高；住院死亡率為14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。
MG各個(gè)年齡段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰，中國(guó)兒童和青少年MG（JMG）患病率高達(dá)50%，構(gòu)成第三個(gè)發(fā)病高峰；JMG以眼肌型為主，很少向全身性轉(zhuǎn)化。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)70-74歲年齡組為高發(fā)人群。
全身骨骼肌均可受累，表現(xiàn)為波動(dòng)性無(wú)力和易疲勞性，癥狀呈“晨輕暮重”，活動(dòng)后加重、休息后可減輕。
眼外肌最易受累，表現(xiàn)為對(duì)稱或非對(duì)稱性上瞼下垂和/或雙眼復(fù)視，是MG最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，見(jiàn)于80％以上的MG患者。
面肌受累可致眼瞼閉合無(wú)力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容；咀嚼肌受累可致咀嚼困難；咽喉肌受累可出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等；頸肌受累可出現(xiàn)抬頭困難或不能。
肢體無(wú)力以近端為著，表現(xiàn)為抬臂、梳頭、上樓梯困難，感覺(jué)正常；呼吸肌無(wú)力可致呼吸困難。
發(fā)病早期可單獨(dú)出現(xiàn)眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無(wú)力；腦神經(jīng)支配肌肉較脊神經(jīng)支配肌肉更易受累。肌無(wú)力常從一組肌群開(kāi)始，逐漸累及到其他肌群，直到全身肌無(wú)力。部分患者短期內(nèi)病情可出現(xiàn)迅速進(jìn)展，發(fā)生肌無(wú)力危象。
旨在評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后（表1）。疾病嚴(yán)重程度可根據(jù)定量MG評(píng)分（quantitative MG score，QMGS）評(píng)估（表2）。
MG臨床表現(xiàn)具有極大異質(zhì)性，以血清抗體及臨床特點(diǎn)為基礎(chǔ)的亞組分類，對(duì)MG個(gè)體化治療及預(yù)后評(píng)估更具指導(dǎo)意義（表3）。
2.3.1?眼肌型MG（ocular MG,OMG）：MGFA I型，可發(fā)生于任何年齡階段。
（1）我國(guó)兒童及JMG以眼肌型為主，很少向全身型轉(zhuǎn)化。
（2）成人發(fā)病的OMG，在眼肌癥狀出現(xiàn)2年內(nèi)容易向全身型轉(zhuǎn)化，亞裔人群2年自然轉(zhuǎn)化率為23％-31％，低于西方人群（50％-80％）。
（3）合并胸腺瘤、異常重復(fù)神經(jīng)電刺激（RNS）結(jié)果、AChR抗體陽(yáng)性、病情嚴(yán)重的OMG更易發(fā)生轉(zhuǎn)化。
（4）早期免疫抑制治療減少OMG繼發(fā)轉(zhuǎn)化，部分兒童及青少年OMG可能會(huì)自行緩解。
2.3.2?AChR-全身型MG（generalized MG，GMG）：該類患者血清AChR抗體陽(yáng)性，無(wú)影像學(xué)懷疑或病理確診的胸腺瘤；依據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型MG（early-onset myasthenia gravis，EOMG）及晚發(fā)型MG（late-onset myasthenia gravis，LOMG）。
（1）EOMG是指首次發(fā)病在50歲之前，女性發(fā)病略高于男性，常合并胸腺增生，胸腺切除可獲益，與HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)基因相關(guān)。
（2）LOMG是指首次發(fā)病在50歲以后，男性發(fā)病略高于女性，胸腺萎縮多見(jiàn)，少數(shù)伴胸腺增生的患者胸腺切除可能獲益。
2.3.3?MuSK-MG：大約在1％-4％的MG患者血清中可檢測(cè)到MuSK抗體。
（1）與AChR抗體（IgG1和IgG3）不同，絕大多數(shù)MuSK抗體屬于IgG4亞型，其與AChR-IgG極少同時(shí)出現(xiàn)。
（2）MuSK-MG受累肌群較局限，以球部、頸部及呼吸肌受累為主，其次為眼外肌、四肢肌，主要表現(xiàn)為延髓性麻痹、面頸肌無(wú)力。
（3）MuSK-MG與HLA-DQ5相關(guān)，通常不伴胸腺異常。
2.3.4?LRP4-MG：在1％-5％的MG以及7％-33％的AChR、MuSK抗體陰性MG患者可檢測(cè)出LRP4抗體。
（1）LRP4-MG的臨床特點(diǎn)尚不完全明確，有研究表明該亞組患者臨床癥狀較輕，部分患者可僅表現(xiàn)為眼外肌受累，很少出現(xiàn)肌無(wú)力危象。
（2）也有研究發(fā)現(xiàn)，LRP4抗體陽(yáng)性患者均為GMG，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肢帶肌無(wú)力和/或進(jìn)行性延髓麻痹。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)LRP4-MG伴有胸腺異常。
2.3.5?抗體陰性MG：極少部分患者血清無(wú)上述可檢測(cè)到的抗體，包括AChR、MuSK及LRP4抗體，稱為抗體陰性MG。
2.3.6?胸腺瘤相關(guān)MG：約占MG患者的10％-15％，屬于副腫瘤綜合征，任何年齡均可發(fā)病，相對(duì)發(fā)病高峰在50歲左右。絕大多數(shù)胸腺瘤相關(guān)MG可檢測(cè)出AChR抗體，除此之外，多合并連接素（Titin）抗體及RyR抗體，胸腺瘤相關(guān)MG病情略重，需要更長(zhǎng)療程免疫抑制治療。
甲硫酸新斯的明試驗(yàn)：成人肌肉注射1.0-1.5mg，同時(shí)予以阿托品0.5mg肌肉注射，以消除其M膽堿樣不良反應(yīng)；兒童可按體重0.02-0.04mg/kg，最大用藥劑量不超1.0mg。注射前可參照MG臨床絕對(duì)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，選取肌無(wú)力癥狀最明顯的肌群，記錄1次肌力，注射后每10min記錄1次，持續(xù)記錄60min。以改善最顯著時(shí)的單項(xiàng)絕對(duì)分?jǐn)?shù)，按照下列公式計(jì)算相對(duì)評(píng)分作為試驗(yàn)結(jié)果判定值。相對(duì)評(píng)分＝（試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評(píng)分-注射后每次記錄評(píng)分）/試驗(yàn)前該項(xiàng)記錄評(píng)分×100％。相對(duì)評(píng)分≤25％為陰性，25％-60％為可疑陽(yáng)性，≥60％為陽(yáng)性。
3.2.1?RNS：采用低頻（2-3Hz）重復(fù)電刺激神經(jīng)干，在相應(yīng)肌肉記錄復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potentials，CMAP）。常規(guī)檢測(cè)的神經(jīng)包括面神經(jīng)、副神經(jīng)、腋神經(jīng)和尺神經(jīng)。持續(xù)時(shí)間為3s，結(jié)果以第4或第5波與第1波的波幅比值進(jìn)行判斷，波幅衰減10％以上為陽(yáng)性，稱為波幅遞減。部分患者第4波后波幅不再降低和回升，形成U字樣改變。服用膽堿酯酶抑制劑的患者需停藥12-18h后進(jìn)行檢查，但需充分考慮病情。與突觸前膜病變鑒別時(shí)需要進(jìn)行高頻RNS（30-50Hz）或者大力收縮后10s觀察CMAP波幅變化，遞增100％以上為異常，稱為波幅遞增。
3.2.2?單纖維肌電圖（SFEMG）：使用特殊的單纖維針電極測(cè)量同一神經(jīng)肌纖維電位間的間隔是否延長(zhǎng)來(lái)反映NMJ處的功能，通過(guò)測(cè)定“顫抖”（Jitter）研究神經(jīng)-肌肉傳遞功能。“顫抖”一般為15-35μs，超過(guò)55μs為“顫抖增寬”，一塊肌肉記錄20個(gè)“顫抖”中有2個(gè)或2個(gè)以上大于55μs則為異常。檢測(cè)過(guò)程中出現(xiàn)阻滯（block）也判定為異常。SFEMG并非常規(guī)的檢測(cè)手段，敏感性高。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響，主要用于OMG或臨床懷疑MG但RNS未見(jiàn)異常的患者。
3.3.1?抗AChR抗體：約50％-60％的OMG、85％-90％的GMG血清中可檢測(cè)到AChR抗體。需注意的是AChR抗體檢測(cè)結(jié)果為陰性時(shí)不能排除MG診斷。放射免疫沉淀法（radioimmunoprecipitation assay，RIA）是AChR抗體的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法，可進(jìn)行定量檢測(cè)。ELISA法較RIA法敏感性低。
3.3.2?抗MuSK抗體：在10％-20％的AChR抗體陰性MG患者血清中可檢測(cè)到MuSK抗體，標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法為RIA或ELISA。
3.3.3?抗LRP4抗體：在7％-33％的AChR、MuSK抗體陰性MG患者中可檢測(cè)出LRP4抗體。
3.3.4?抗橫紋肌抗體：包括抗Titin和RyR抗體。Titin抗體通常采用ELISA法檢測(cè)，RyR抗體可采用免疫印跡法或ELISA法檢測(cè)。
約80％左右的MG患者伴有胸腺異常，包括胸腺增生及胸腺瘤。CT為常規(guī)檢測(cè)胸腺方法，胸腺瘤檢出率可達(dá)94％；MR有助于區(qū)分一些微小胸腺瘤和以軟組織包塊為表現(xiàn)的胸腺增生；必要時(shí)可行CT增強(qiáng)掃描；PET-CT有助于區(qū)別胸腺癌和胸腺瘤。
MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲狀腺疾病，最常見(jiàn)的是Graves病，其次為橋本甲狀腺炎。OMG合并自身免疫性甲狀腺疾病比例更高，因此，MG患者需常規(guī)篩查甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體、甲狀腺超聲檢查觀察有無(wú)彌漫性甲狀腺腫大，以及其他自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測(cè)。
